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Dr. Marcello Deraco
U.O. Melanoma e Sarcoma
Istituto Nazionale Tumori Milano
Via Venezian 1
20133 Milano, Italia
www.marcelloderaco.com
info@marcelloderaco.com
Tel/ Fax: +39.02.76008435

La Carcinosi Peritoneale (CP) è un evento prognosticamente sfavorevole che caratterizza in particolare l'evoluzione delle neoplasie degli organi a sede addomino-pelvica potendo in misura minore presentarsi quale stadio terminale di neoplasie extra-addominali.Il concetto che ad una diagnosi di CP si associ una prognosi severa per il paziente è ampiamente diffuso nell'ambito della comunità scientifica. L'indicazione stessa di un trattamento chirurgico di un tumore primitivo gastrointestinale è fortemente influenzata dalla presenza di CP. Ciò perché, per lungo tempo la CP è stata considerata una patologia non suscettibile di un trattamento curativo ed in particolare di un intervento chirurgico. Le motivazioni sono varie. Il peritoneo non è infatti considerato un organo, ma semplicemente un foglietto che riveste la cavità addominale e gli organi che vi sono alloggiati; eppure ha una struttura istologica, una vascolarizzazione, una disposizione e soprattutto una funzione. Parimenti al fegato ed al polmone, è soggetto a metastatizzazione da parte di molti tumori ed in particolare quelli originati dagli organi contenuti nella cavità addominale. Come qualunque altro organo inoltre, può essere sede di un tumore primitivo, anche se raro, definito Mesotelioma Peritoneale e di altri tumori più rari di origine non mesoteliale. La sua disposizione è complessa; i suoi 7.600 cm 2 si distribuiscono infatti con una disposizione complessa tale da consentire rapporti con tutte le strutture che sono contenute o transitano nell'addome; tale disposizione tuttavia rende complessa anche la distribuzione di una neoplasia peritoneale, primitiva o secondaria, che andrà inevitabilmente a seguire l'anatomia del peritoneo. L'evoluzione delle tecniche chirurgiche e la disponibilità di presidi terapeutici innovativi in ambito chirurgico ed anestesiologico hanno consentito di applicare un trattamento chirurgico anche al peritoneo. La CP è stata ed in gran parte è tuttora trattata mediante Chemioterapia (CT) sistemica eventualmente associata ad interventi di debulking chirurgico con l'obiettivo di ridurre la massa e migliorare la sintomatologia.

Nel 2000, è stato pubblicato un articolato lavoro riguardante uno studio prospettico multicentrico sulla CP (EVOCAPE 1) che ha coinvolto 9 centri universitari ed ospedalieri francesi, con un reclutamento nel '95-'97. Lo studio ha arruolato 125 pazienti con CP da carcinoma gastrico, 118 da carcinoma del colon, 58 da carcinoma del pancreas variamente distribuiti per stadio (0= no macroscopica evidenza, I < 5mm localizzato, II < 5mm diffuso, III 5-20mm, IV > 20mm) e sottoposti ad interventi palliativi e/CT. La sopravvivenza mediana è stata fortemente influenzata dal tipo istologico del tumore primitivo essendo di 3.1, 5.2, 2.1 mesi rispettivamente per carcinoma dello stomaco, del colon e del pancreas. Se consideriamo il sottogruppo dei 118 pazienti con CP da carcinoma colorettale, il 60% della casistica presentava noduli di diametro <2cm; tuttavia quando trattati senza intento curativo hanno evidenziato una sopravvivenza limitata.Queste considerazioni note da tempo e confermate in questo recente lavoro, hanno indotto molti ricercatori a sviluppare studi mediante l'utilizzo di metodiche innovative per il trattamento della CP. Un trattamento che ha sicuramente contribuito al miglioramento della sopravvivenza dei pazienti affetti da CP consiste nella strategia terapeutica locoregionale.

Principi della metodologia
Approccio locoregionale delle malattie neoplastiche del peritoneo

L'approccio innovativo mediante la combinazione tra la chirurgia citoriduttiva (CCR) e la chemioipertermia intraperitoneale (CIIP), trova il suo razionale nella caratteristica storia naturale della CP. Nel carcinoma ovarico ed in una elevata percentuale di carcinoma del colon, la malattia rimane confinata all'addome per gran parte della sua storia naturale, conferendone una caratteristica evoluzione loco-regionale. Questa è la caratteristica biologica che ha consentito l'opportunità di un approccio selettivo, quale il trattamento chemioterapico intraperitoneale. L'elevata concentrazione di farmaco ottenibile mediante un trattamento locoregionale, consente infatti di superare la resistenza intrinseca od acquisita nei confronti del farmaco e simultaneamente ridurre gli effetti collaterali sistemici.

Il razionale della CIIP

Il concetto fondamentale di un trattamento intraperitoneale è rappresentato dalla tendenza di alcuni farmaci a concentrarsi a livello del peritoneo attraversandolo solo gradualmente. Tale probabilità dipende da molteplici fattori, tra cui la supposta presenza di una barriera Plasmatico-Peritoneale. Tale ipotesi è basata su diversi studi che confermano l'esistenza di un gradiente plasmatico-peritoneale. La barriera è rappresentata dal tessuto sottomesoteliale e dalla membrana basale dei capillari, che limitano il riassorbimento di farmaci idrofili o ad elevato peso molecolare come la mitomicina C, il cisplatino e la doxorubicina.È stato dimostrato che il cisplatino ha una maggiore capacità di penetrazione nel tessuto tumorale quando somministrato in condizioni ipertermiche. Inoltre, a 40-42 ° C le cellule neoplastiche diventano più chemiosensibili per l'aumentata concentrazione intracellulare dei farmaci, la maggiore attivazione, specialmente per gli agenti alchilanti,la diminuita capacità di riparo dei danni al DNA. Questi eventi sono più intensi nelle cellule tumorali ovariche cisplatino-resistente che nelle cellule cisplatino-sensibili. La formazione di addotti platino-DNA dopo esposizione al cisplatino è aumentata e la sua rimozione ridotta in condizioni ipertermiche, con un conseguente relativo effetto letale sulle cellule. Analogo comportamento in condizioni di ipertermia è tipico di altri farmaci come la Doxorubicina e la Mitomicina C.