Patologie > Mesotelioma Peritoneale > Per saperne di più su Mesotelioma Peritoneale

Per saperne di più su Mesotelioma Peritoneale

Il mesotelioma maligno è una neoplasia rara che origina dalla tonaca sierosa della pleura, del peritoneo, del pericardio o dalla tonaca vaginale testicolare.
Dal 1970 a oggi, l’incidenza di questa patologia risulta in tutto il mondo in costante incremento a causa dell’aumentata esposizione all’asbesto nelle decadi precedenti, e la stabilizzazione del numero di nuovi casi diagnosticati non è attesa prima dei prossimi 20 anni. Un incremento costante della mortalità del 5-10% è atteso almeno sino al 2020, e l’incidenza standardizzata per età, tra gli uomini, è compresa tra 0,5 -3 casi per milione di abitanti (dati SEER ed Eurocim).
Negli Stati Uniti vengono diagnosticati ogni anno all’incirca 2500 nuovi casi di mesotelioma; di questi una percentuale compresa tra il 10% e il 30%, (corrispondente a 300-400 pazienti) sono mesoteliomi diffusi del peritoneo. Nei pazienti maschi è riscontrata una diretta correlazione con l’esposizione cronica all’asbesto nel 58% dei casi, ma questa percentuale si riduce al 20% quando si considera la sottopopolazione femminile.
Tradizionalmente, è sempre stata considerata una malattia a progressione rapida e letale, con opzioni terapeutiche limitate e poco efficaci, quasi sempre diagnosticata in stadi già avanzati. I pazienti affetti solitamente lamentano dolore addominale, ascite, comparsa di masse addominali, o sintomi sistemici.

CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA

La diagnosi istopatologica è spesso molto complessa, e la morfologia della neoplasia è estremamente variabile. I mesoteliomi maligni infatti, sono difficilmente distinguibili da una lesione benigna pleurica di carattere flogistico così come dagli adenocarcinomi metastatici. Lo studio immunoistochimico rappresenta pertanto uno studio fondamentale.

Tradizionalmente viene classificato in 2 gruppi:

  • Forme LOCALIZZATE
    • Tumori adenomatoidi
    • Mesotelioma fibroso localizzato
  • Forme DIFFUSE
    • Tumori BORDER-LINE
      • Mesotelioma multicistico
      • Mesotelioma papillare ben differenziato
    • Tumori MALIGNI
      • Mesotelioma EPITELIALE
      • Mesotelioma BIFASICO
      • Mesotelioma SARCOMATOIDE

 

Le neoplasie borderline sono considerate tali in quanto, pur non avendo potenzialità intrinseca metastatica, sono comunque in grado di recidivare localmente e, talvolta, di mutare la propria natura tramutandosi in forme maligne più aggressive.
Tra i mesoteliomi maligni invece, i sottotipi epiteliodi sono quelli che meglio rispondono ai trattamenti oggi disponibili, mentre gli istotipi bifasico e sarcomatoide sono classicamente quelli a prognosi peggiore, spesso infausta.

STADIAZIONE

Il metodo più efficace e affidabile per la quantificazione della malattia, è ancora oggi il Peritoneal Cancer Index (PCI) variabile da 0 a 39. Recentemente, è stato possibile coniugare nel mesotelioma peritoneale tale metodo di misurazione dell’estensione della patologia neoplastica con il più convenzionale sistema TNM (Fig. 1). La conversione è stata possibile considerando T1 un’estensione di malattia compresa tra 1-10, T2 quella compresa tra 11-20, T3 quella tra 21-30 e T4 se inclusa tra 31-39.

Caratterizzazione biologica

Anche a causa della sua rarità, gli aspetti cellulari e molecolari del MP sono stati indagati solo negli ultimi anni. Recenti esperienze hanno evidenziato la presenza di fattori di citoprotezione e, in particolare, un’elevata espressione di proteine anti-apoptotiche della famiglia delle IAP e di meccanismi di mantenimento dei telomeri (quali telomerasi), la cui attivazione si è dimostrata essere un fattore prognostico sfavorevole. Per quanto concerne i recettori tirosin-chinasici (RTC), uno studio condotto presso l’Istituto Tumori di Milano ha evidenziato un alto livello di espressione ed attivazione di EGFR e PDGFRB, sostenuta probabilmente da un loop autocrino/paracrino, nonché l’attivazione degli effettori a valle, con un possibile ruolo chiave esercitato da mTOR. Altri studi hanno sottolineato l’importanza della perdita di espressione di p16 e di alterazioni del pathway dell’ubiquitina-proteasoma nel determinare l’aggressività e la resistenza alla terapia del MP. Recenti studi hanno infine consentito di identificare un fattore biologico di elevato impatto prognostico che consiste nella proliferazione cellulare ovvero nella percentuale di cellule che sono in fase proliferativa e che viene individuato mediante un eseme definito Ki67. Generalmente la maggior parte dei mesoteliomi peritoneali presenta un indice proliferativo (% Ki67) piuttosto basso (<5%). Per valori di Ki67 > al 5% la neoplasia assume caratteri di aggressività con andamento lineare.

TERAPIE

Le prime terapie sistemiche impiegate per il trattamento del mesotelioma peritonei, vennero mutuate dai protocolli già impiegati per il trattamento di quello di origine pleurica (CDDP + Pemetrexed). I risultati della sola chemioterapia sistemica però sono sempre rimasti molto deludenti, e nonostante le varie implementazioni e modifiche dei protocolli che si sono via via sperimentate, le mediane di sopravvivenza di questi pazienti difficilmente si protraggono oltre i 12 mesi. Ancora in una recente revisione effettuata dal nostro gruppo, è emerso chiaramente come l’impatto di una chemioterapia sistemica, sia come trattamento adiuvante che neo-adiuvante del mesotelioma peritoneale, è sostanzialmente trascurabile sia sull’OS sia sulla PFS (fig. 2)

Proprio in considerazione di questi risultati così poco incoraggianti, sono stati sempre più considerati trattamenti alternativi, e tra questi in particolar modo la chirurgia citoriduttiva (CRS) associata a chemioipertermia intraperitoneale intraoperatoria (HIPEC). Tale metodica è stata validata negli anni, e considerata come il gold standard per il trattamento di questa primitività peritoneale proprio nel corso della Consensus Conference sulle neoplasie peritoneali, tenutasi proprio a Milano all’Istituto Nazionale dei Tumori, nel 2006.
L’indicazione di allora è stata poi confermata in successivi studi che hanno evidenziato l’inequivocabile miglioramento di OS e PFS nei pazienti affetti da mesotelioma peritonei, trattati con CRS-HIPEC (Fig. 3).

L’ESPERIENZA DELL’INT MILANO E IL PROGRAMMA PERITONEALE

Nel corso degli ultimi 22 anni sono stati trattati presso l’Istituto Tumori di Milano mediante CRS HIPEC circa 800 pazienti con neoplasia peritoneale. Una parte consistente di pazienti presentavano un mesotelioma peritoneale. A oggi l’Istituto Tumori di Milano vanta la più ampia casistica mondiale di pazienti con mesotelioma peritoneale omogeneamente trattati con CRS HIPEC. E proprio grazie a questa ampia casistica è stato possibile stabilire scientificamente dei criteri di qualità, che riguardano due azioni:
L’ottimizzazione della tecnica chirurgica;
La selezione dei pazienti.

1: L’ OTTIMIZZAZIONE DELLA TECNICA CHIRURGICA NECESSITA DI:

COMPLETEZZA DELLA CITORIDUZIONE (CC0 vs. CC1-3): la completezza della citoriduzione, corrispondente al residuo di patologia neoplastica che può rimanere nell’addome del paziente al termine dell’intervento, è un criterio fondamentale per stabilire la qualità dell’intervento chirurgico. Se inizialmente le evidenze scientifiche consideravano indifferente un residuo di malattia neoplastica intra-addominale microscopico (CC1: compreso tra 0 e 2,5 mm), nuovi studi hanno invece evidenziato una significativa differenza in termini di sopravvivenza e tempo libero da malattia per quei pazienti in cui si riesce ad “azzerare” completamente la malattia, rendendola non più visibile a livello macroscopico (CC0);

MESENTERECTOMIA: una delle aree in cui risulta più difficile asportare e “azzerare” completamente il residuo di malattia è il mesentere. Con la sola elettrocoagulazione della sierosa mesiale spesso non è possibile ottenere una radicale rimozione di tutte le cellule peritoneali. Pertanto, abbiamo perfezionato negli anni una tecnica che consente l’asportazione chirurgica radicale di tutto il foglietto sieroso del meso, garantendo la citoriduzione di un’area che spesso costituisce il principale limite chirurgico al raggiungimento della radicalità oncologica (Fig.4)

PERITONECTOMIA PARIETALE COMPLETA (CPP): la necessità di standardizzare e rendere quanto più riproducibili tutte le manovre chirurgiche che vengono eseguite durante questo intervento, ha reso necessario determinare quanto deve essere ampia la resezione peritoneale, indipendentemente dal grado di estensione della malattia lungo la superficie. Confrontando la sopravvivenza di un gruppo di pazienti sottoposti a CPP con uno sottoposto invece a peritonectomia parietale selettiva (ossia con esclusiva asportazione delle zone di peritoneo interessate macroscopicamente dalla malattia; SPP), è emersa fra i due gruppi una significativa differenza di sopravvivenza a favore del gruppo sottoposto a CPP (Fig. 5). Inoltre, nel 50% dei pazienti sottoposti a CPP, è stata evidenziata presenza di malattia microscopica sulla superficie del peritone parietale senza che vi fosse stato un analogo riscontro intra-operatorio. Pertanto, riteniamo opportuno effettuare in ogni caso la CPP, anche in presenza di carcinosi con modesta estensione parietale.

2 LA SELEZIONE DEI PAZIENTI NECESSITA DI:

Accurata valutazione del PCI ovvero dell’estensione di malattia mediante una valutazione TAC e se non esaustiva di una valutazione con la video laparoscopia (Fig. 6);
Accurata valutazione dell’indice proliferativo Ki67 ad opera del patologo. Questo deve essere eseguito su un prelievo bioptico che si può condurre per via percutanea oppure mediante video laparoscopia.
Una volta che si hanno tali informazioni la valutazione di candidabilità viene eseguita coerentemente con l’albero decisionale emerso dall’analisi dei dati INT (Fig 7). I pazienti che presentano Ki67<9% vengono tutti orientati a trattamento chirurgico; i pazienti che presentano Ki67>9% hanno una indicazione chirurgica solo se il PCI <17.