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Per saperne di piu’ su Metastasi Peritoneali da Carcinoma Gastrico

Il carcinoma gastrico rimane la quarta neoplasia per incidenza e la seconda causa di morte al mondo, includendo circa 1.000.000 di nuovi casi per anno.
In Europa, la prognosi rimane molto severa, non superando, nelle casistiche più ampie, il 23% di sopravvivenza a 5 anni nei pazienti sottoposti solo a chirurgia ed il 35% in quelli trattati con chirurgia associata a chemioterapia, soprattutto neoadiuvante. Inoltre, emerge chiaramente come la diagnosi precoce non superi il 13% delle casistiche e che oltre il 60% dei casi trattati appartenga agli stadi più avanzati.

Comportamento biologico

La progressione di malattia per via peritoneale è molto frequente: infatti, meno del 40% dei pazienti deceduti per carcinoma gastrico mostra metastasi epatiche al riscontro autoptico; al contrario la carcinosi peritoneale rappresenta il quadro principale di progressione di malattia, con un’incidenza che varia dal 53% al 60%.
Anche nel recente lavoro di Sasako (3), l’incidenza della carcinosi peritoneale risulta doppia rispetto a quella delle metastasi epatiche nei pazienti deceduti per progressione neoplastica.
A fronte di un notevole grado d’inefficienza metastatica per quanto riguarda gli impianti per via ematogena, la diffusione per via intraperitoneale risulta essere un modello molto efficiente: infatti, la citologia positiva evolve in carcinosi peritoneale nell’80% dei casi con sopravvivenza a distanza uguale a zero e rappresenta il fattore prognostico indipendente più forte e più efficiente dei parametri T ed N (4).
Il diverso comportamento biologico delle cellule neoplastiche e la tendenza a dare metastasi a distanza o diffusione locale di malattia è stato dimostrato dal modello di Nishimori (5). Da una popolazione altamente selezionata (AZ-521) di cellule umane di cancro gastrico, sono state estratte due sottopopolazioni: AZ-H5C con alto potenziale di metastasi al fegato e AZ-P7a con un alto potenziale di dare diffusione peritoneale. La prima sottopopolazione è stata iniettata nel peritoneo del ratto, dando luogo al tasso di diffusione peritoneale atteso, mentre la seconda, iniettata nella milza, ha dato luogo a metastasi nel fegato solo nel 30% dei casi, a dimostrazione che:

  • la diffusione peritoneale è una caratteristica anche dei tumori con scarsa attitudine a dare metastasi ematogene;
  • la diffusione peritoneale può essere considerata una malattia loco-regionale da cellule tumorali, con scarsa capacità di dare metastasi ematogene.

Diagnosi e stadiazione

Le MP da carcinoma gastrico possono essere dimostrate direttamente mediante ecografia e TAC.
La TC è molto utile per la sua panoramicità, consente una valida rappresentazione topografica della cavità peritoneale ed una precisa definizione di sede, tipologia ed estensione del processo patologico.
Esistono alcune sedi preferenziali di localizzazione: emidiaframma destro, superficie epatica e splenica, spazi paracolici, anse tenuali, grembiule omentale e scavo pelvico. Il coinvolgimento mesenterico è spesso di tipo scirroso, con ispessimento della radice ed aspetto raggiato e retratto dei singoli foglietti. A livello del grembiule omentale, si riscontrano con una certa frequenza quadri di tipo reticolo-micronodulare oppure a noduli e/o placche grossolane fino a configurare casi in cui un’estesa e spessa colata di tessuto neoplastico, a densità disomogenea, s’interpone tra la parete addominale e le anse intestinali (omental cake).
Il versamento ascitico è presente in oltre il 70% dei casi in forma libera o saccata.
La TC può fornire un contributo essenziale nella valutazione del grado di metastatizzazione e nell’orientare la scelta terapeutica, soprattutto nei casi in cui il reperto di coinvolgimento epatico, cefalo-pancreatico, mesenterico o del tenue può rendere impraticabile l’opzione chirurgica.
La VLS può consentire una accurata valutazione del PCI in quei casi che appaiono alla TAC iniziali oltre ovviamente a consentire una maggiore accuratezza diagnostica mediante le biopsie che possono essere eseguite nel corso dell’esame. La VLS appare altrimenti inutile in quei casi che presentano già alla TAC una elevata estensione di malattia.

Razionale del trattamento integrato

Il concetto di CRS è strettamente legato a quello dell’efficacia della HIPEC: questa è massima in assenza di malattia residua visibile (CCR-0) o in presenza di aggregati neoplastici che siano singolarmente ≤ 0.25 cm (CCR-1), situazioni nelle quali il risultato atteso è la completa bonifica della cavità addominale.
La HIPEC è parte integrante del trattamento, dal momento che le stesse manovre chirurgiche vengono considerate fonti potenziali di ulteriori impianti neoplastici; la sua somministrazione è su base rigorosamente loco-regionale perché:

Indicazioni

Le corrette indicazioni all’intervento non possono prescindere da un’accurata stadiazione così come descritta nel paragrafo precedente.
Analogamente ed in maniera ancora più marcata rispetto alle carcinosi provenienti da altri istotipi, è necessario operare una distinzione tra le carcinosi individuate all’esordio della malattia e quelle derivanti dalla progressione di malattia del carcinoma gastrico operato.
La prima è sovente affrontabile con un intervento di CRS se il PCI è inferiore o uguale a 6 con sopravvivenze bnuone, mentre nel secondo caso lo stato di diffusione peritoneale è complicato dal precedente intervento e dalla quota cicatriziale da esso indotta, fattore che limita la possibile radicalità chirurgica e pertanto l’indicazione ad un trattamento di CRS HIPEC.
La frequente compromissione dell’intestino tenue, oltre che rappresentare il fattore di esclusione di molti pazienti, nelle carcinosi da neoplasia gastrica costringe alla rinuncia, non essendo possibile utilizzare per la ricostruzione della continuità digestiva anse digiunali con meso retratto o comunque affette da carcinosi.
I Pazienti candidabili a CRS HIPEC vanno comunque sottoposti a chemioterapia sistemica neoadiuvante alla fine dei quali viene effettuata una seconda valutazione laparoscopica.
La risposta positiva alla chemioterapia sistemica è un fattore prognostico favorevole,
I risultati più interessanti derivano da due studi:
Uno multicentrico dell’Association Francaise de Chirurgie (Fig 1), che ha raccolto nel 2008 l’esperienza di 16 Centri: sono stati selezionati 159 casi di carcinosi peritoneale da neoplasia gastrica, trattati con Peritonectomia + CIIP, di questi il 44% dei casi mostrava carcinosi sincrona alla diagnosi del tumore primitivo. La sopravvivenza globale a 5 anni è stata del 14%; dei 37 pazienti CCR-1 e dei 30 pazienti CCR-2 nessuno è sopravvissuto a 2 anni, con una mediana di sopravvivenza di 4 mesi, mentre negli 85 pazienti CCR-0, la sopravvivenza mediana è stata di 15 mesi e la sopravvivenza a 5 anni del 25%, a testimoniare come il fattore CCR-0 sia di fondamentale importanza sul decorso clinico di questi pazienti.

Uno studio randomizzato coreano e giapponese ha evidenziato un incremento di sopravvivenza dei pazienti trattati con HIPEC in aggiunta alla chirurgia rispetto alla sola chirurgia (Fig. 2).

Emerge tuttavia da tali esperienze che l’impatto della CRS HIPEC nei pazienti con MP da Ca Gastrico è piuttosto limitato e che solo una accurata selezione dei pazienti può consentire di conseguire eccellenti risultati. Tale selezione deve tenere conto dell’estensione di malattia con PCI inferiore o uguale a 6 e radicalità chirurgica come emerge dall’esperienza francese (Fig.3)

Prevenzione della carcinosi peritoneale da carcinoma dello stomaco

La presenza di cellule neoplastiche libere nel liquido di lavaggio peritoneale, l’infiltrazione della sierosa e la presenza di metastasi linfonodali, rappresentano fattori prognostici indipendenti che identificano i pazienti ad alto rischio di recidiva peritoneale. Su questi pazienti si concentrano gli sforzi per individuare trattamenti aggiuntivi ad una resezione potenzialmente curativa al fine di migliorare la prognosi in termini di sopravvivenza e di tempo alla recidiva.
La CIIP sembra una valida alternativa nei pazienti ad alto rischio. Nello studio randomizzato di Yu, dopo resezione D2 per carcinoma gastrico avanzato, nei pazienti sottoposti a chemioterapia intraperitoneale post-operatoria precoce con Mitomicina e 5-FU intraperitoneali è stata osservata una sopravvivenza a 5 e 10 anni di 54.2% e 49.3%, rispettivamente verso il 40.1% ed il 36.2% del braccio di controllo, con una differenza statisticamente significativa (p=0.03) ed un’incidenza di disseminazione peritoneale del 15% nei pazienti sottoposti a chemioterapia intraperitoneale precoce rispetto al 29% in quelli sottoposti solo a chirurgia. Negli ultimi 10 anni, quattro studi randomizzati condotti in Giappone (23) e Korea (24) hanno valutato la CIIP come trattamento adiuvante dopo resezione potenzialmente curativa. Il primo di questi studi non ha identificato alcuna differenza significativa tra i due bracci, probabilmente per l’esiguo numero di pazienti arruolati. Gli altri tre studi randomizzati hanno al contrario dimostrato come la CIIP determini una riduzione dell’incidenza di recidive peritoneali (p=0.001) ed un miglioramento della sopravvivenza (p=0.03) in assenza di eventi avversi post-operatori. È proprio sulla base di questi studi e sul razionale fisiopatologico della storia naturale del carcinoma gastrico e della disseminazione peritoneale che si è deciso di proporre uno studio randomizzato multicentrico europeo per determinare il ruolo della CIIP nel prevenire la disseminazione peritoneale dopo resezione curativa per carcinoma gastrico in pazienti ad alto rischio di recidiva peritoneale (Fig 4).

Fig. 1: Sopravvivenza dopo CRS HIPEC dei pazienti con MP da Ca Gastrico: Glehen Ann Surg Onc 2010
Fig. 1: Sopravvivenza dopo CRS HIPEC dei pazienti con MP da Ca Gastrico: Yang Ann Surg Onc 2011
Fig. 3: Sopravvivenza dopo CRS HIPEC dei pazienti con MP da Ca Gastrico con PCI limitato: Glehen Ann Surg Onc
Fig. 4: Studio randomizzato di profilassi delle MP da Ca Gastrico